新年伊始，辉瑞与Beam Therapeutics即宣布了一项重磅合作，双方将共同开发体内单碱基编辑产品用于罕见病治疗。可见，业界已充分认识到mRNA的应用潜力，国际医药巨头如辉瑞、礼来等，以及国内较为知名的大型制药公司如恒瑞、石药等，都相继开展mRNA产品线相关布局。
那么，Beam Therapeutics作为一家新锐公司，是如何有底气与传统国际医药巨头开展合作的呢？关键就在于mRNA的技术平台特质。本文就此采访了荣灿生物从国外知名研究机构回国的mRNA研发专家。
mRNA技术潜在应用范畴 来源：Nature
全球行业争先布局核心技术
具备独立自主知识产权mRNA核心技术的公司均具备了技术平台的特质，这也是Moderna、BioNtech这几家新锐Biotech公司和众多传统国际医药巨头开展合作的底气和实力之所在。
至于哪些是mRNA产品开发的核心技术，荣灿生物专家认为，国内要实现mRNA产业化，站在国际mRNA生物技术潮头，最重要的是控制产品的稳定性、安全性和转染效率。在关键技术上要有突破，包括mRNA递送载体技术、mRNA的加帽加尾、序列优化及核酸修饰技术等。这些技术不少国外公司已经提前布局了专利。
首先是mRNA的加帽方式，有加帽酶和共转录两种方法。由于后者实现的工艺流程更简单、质控更易把握，行业倾向使用这一方法，但后者的专利掌握在TriLink手中。
核酸修饰方面，国外公司及研究机构也已筑起了较高的专利壁垒。宾夕法尼亚大学、美国NIH、Moderna、辉瑞以及BioNTech在这方面都开发出不同的专利。即使新冠疫苗研发目前获得了该专利的豁免权，但在其他用途上，专利仍然有效。
此外，mRNA序列优化技术虽没有单独的专利，但对于mRNA翻译蛋白质的效率以及稳定性提高非常关键，是mRNA研发企业的技术核心。
mRNA序列产生后，LNP载体需要递送mRNA进入细胞并安全高效地翻译目标蛋白。对于mRNA研发企业而言，这可能是当下最难解决的一个技术难题，所以全球主要的mRNA疫苗研发企业都曾使用Arbutus授权的LNP载体专利。
目前，全球行业都在mRNA这几项关键技术领域修筑更宽的护城河。
国内公司如何迎头赶上
从国外mRNA企业的行动看，各家都希望实现在mRNA关键技术上的自主可控。但国内mRNA产业化起步晚，目前在递送系统、核酸修饰等核心技术上具备专利的企业还很少。不过从长远看，中国在mRNA技术发展方面的滞后可能不会一直存在。
荣灿生物专家提到，国内高校一直没有停止mRNA研究，只是多数停留在实验室阶段。但为了实现突破，推动产学研，也有企业走出了第一步。如，荣灿生物2020年就与上海交通大学共建实验室，推进mRNA研发向产业化方向转化，并取得了一定成就。
国外，不少在核酸修饰、生物信息学及LNP递送系统开发等有长期研究积累的人才，回国或兼职。同时，国内企业也加快核心技术布局，希望打破专利限制。荣灿mRNA研发专家下面就介绍了其公司的系列布局。
荣灿生物最大的技术优势在于LNP递送载体。其有自己的LNP研发平台，同时申请了多个不同的LNP专利，核心的阳离子脂质体更是通过了全球知名知识产权律师事务所的全球FTO（专利自由实施）的排查。国内知名疫苗研发企业就荣灿生物正在研发的新冠变异株疫苗使用的LNP载体的细胞安全性、转染效率、抗体水平和中和活性进行了第三方测试，测试结果达到了国际头部企业辉瑞LNP载体的相关技术水准。就LNP载体方面，荣灿生物已与国内疫苗头部研发公司建立合作。目前也有国际医药巨头就载体合作、一类mRNA创新药研发合作正与荣灿生物进行接洽。
此外，荣灿生物设计了一款通用型质粒模板。使用这一模板生成不同的mRNA，每次仅需替换编码蛋白翻译的序列，其他部分如5"UTR和3"UTR及Poly-A尾都可以保持不变。“这可以节约大量的时间，”荣灿生物专家提到，“该模板已被验证可高效表达不同的蛋白，目前公司还在针对模板的5"UTR和3"UTR部分作进一步优化。”
同时，荣灿生物将向mRNA序列设计及核酸修饰方面延伸技术。受访专家提到，荣灿目前正与核苷酸原料合成企业合作，共同商讨针对尿嘧啶碱基新修饰方法，以期绕开国外专利；另一方面正开展合成环状RNA研究，这也是为避开国外专利限制。“环状RNA不需要使用修饰的碱基就能保持结构稳定，反而使用修饰的碱基会影响蛋白翻译效率。”今年荣灿还定立了新目标，准备开发公司内部的mRNA序列优化云计算平台。
上下游配合的进步空间
国内mRNA研发的上下游企业也在为产业发展提供支持。上游即核酸原料供应商，已具备一定的产业化生产能力。如mRNA生产相关酶原料制造，中国已有部分公司为国外mRNA疫苗开发提供酶原料，这意味着产品质量得到认可。对比国外原料供应企业，中国企业具有较大成本优势，未来产量提升价格还可能进一步降低。
但在下游企业即生产设备提供方面，由于国内过去在mRNA产业化方面较薄弱，与国际水平还存在较大差距。国内已有药械企业转向mRNA制造设备的研发生产，但据行业反馈，目前产品制造的批次差及质量，与国际水平相比还有较大的改善空间。然而国外设备购买成本非常昂贵，等候时间较长，这可能影响国内mRNA的产业化发展。
同时，由于脂质化合物的物化性质以及LNP配方各异，对脂质纳米颗粒包裹mRNA的设备要求也不同，通用型设备在精度上还有很大提升空间，目前Moderna、BioNtech用的都是定制化设备。荣灿生物专家也希望国内公司能在这类产业化设备、仪器的研发上多下功夫。
事实上，就国外mRNA公司的成立时间而言，国外mRNA的产业化也不过才十来年。因此除国际头部公司外，国内外大多数mRNA公司的发展应该都还处于类似的起跑线上，如果此时国内企业奋起直追，并不会有太多劣势。只是中国mRNA公司需要重视源头创新，提升自身科技实力，打造全产业链平台，从而在全球mRNA竞赛中赢得一席之地，实现第三代生物技术弯道超车。
