重庆山外山血液净化技术股份有限公司(下称“山外山”)答复科创板IPO二轮问询。
图片来源：上交所官网
山外山曾是一家新三板公司，2016年8月1日挂牌新三板，2018年10月25日起终止其股票挂牌。
在二轮问询中，上交所主要关注山外山在研产品、经销模式、产品质量、连续性净化设备和收入增长等六个问题。
关于在研产品，上交所要求发行人说明：(1)“智能血液净化设备”涉及的具体技术，与发行人现有血液净化设备的区别，行业内相关技术的发展和应用情况，发行人的技术储备和研发进展;(2)发行人从Diacare引进的技术是否涉及透析器核心技术，引进的生产线在透析器生产中的作用，引进的技术和产线是否作为合资方出资，权益转让是否已经完成，作价是否公允，发行人未来对相关产线和技术的使用是否受到合资方的限制;(3)中空纤维膜纺丝技术的研发进展，研发工作是否存在重大不确定性，本次募投项目实施是否具有技术支撑。
山外山回复称，发行人已基本完成智能血液净化设备新增技术的研究，正在开展相关技术应用转化工作。公司现有的技术储备已能够支撑智能血液净化设备的产品开发工作。公司已有二十多年的血液净化设备研究开发经验，有丰富的产品检测、临床试验和注册申报经验，且具有一支高素质的研发队伍，现有资源能为新产品获批上市和量产提供充分保障。
血液透析器的生产是将中空纤维膜束插入到塑料外壳中，再经过烧结、注胶离心、切胶、密封性检测、完整性检测、内包、灭菌等工艺流程完成的组装过程，而要准确、稳定地控制每个工艺，以使生产的透析器质量稳定，故需要相应的设备来实现。
引进的生产线是生产透析器的基础设备，要生产符合自己设计要求的透析器产品，还需要一定的改造与改进，尤其是为了适应以后国产化配件的使用与更换。该类引进技术主要与生产设备相关，且为通用工艺，不涉及核心生产工艺和产品结构设计。
综上，公司引进的生产线属于透析器生产的通用设备，公司从Diacare引进的技术不涉及血液透析器核心技术。
公司通过Diacare采购的生产线价格定价公允，对公司财务状况和经营成果无重大影响，生产线已完成采购。
Diacare向德莱福提供的技术和产线已经交付完成，相关技术和产线以及引进后再创新的专利技术均与Diacare及其相关关联方不存在专利所有权纠纷问题，也不存在争议风险，并且涉及到的合同均未对相关产线和技术的使用进行限制，Diacare公司及其相关方亦出具声明“目前及未来对销售给德莱福的相关产线和技术以及德莱福再创新技术的使用不存在任何限制”。故此，作为双方合资设立的德莱福公司对相关产线和技术的使用不存在受到Diacare及其相关关联方的限制。
经过近几年的市场信息收集、调研以及人才队伍的建立，公司于2021年7月纺丝项目正式立项，设计并采购了16头中空纤维膜纺丝实验生产线，开展血液透析器的聚醚砜纺丝配方及纺丝工艺的研究。2021年10月已初步探索出高通、低通透析器膜的纺丝配方，并确定了相应的工艺参数，取得了实质性的进展。2022年2月经过公司研究，决定将16头纺丝实验生产线设备升级改造，以取得进一步的实验数据，并为中试生产做准备。
同时，在此过程中，培训了纺丝技术和纺丝设备设计人才，组建了专业化的纺丝技术研发及产业化的团队，初步奠定了大规模生产中空纤维膜的技术和人才基础，研发工作不存在重大不确定性。
经过几年的积累与实践，特别是16头中空纤维膜纺丝实验生产线的启用与实验，取得了许多纺丝技术上的突破，初步掌握了以下纺丝关键技术，主要包括纺丝原料处理技术、膜参数控制技术、连续纺丝控制技术、残留溶剂控制技术等。
后续主要是将实验配方、工艺参数在中试生产线上加以复制应用，进一步探索影响因素，必要对配方、参数进行微调，同时，建立配方、工艺与膜丝结构参数间的逻辑关系，并进行10万公里以上的连续运行验证，目前的研发进度符合募投项目计划的预期。
自行纺丝生产的中空纤维膜属于医疗器械的主要原材料，本身不需要注册，但依照国家现行法规，采用此膜丝的血液透析器产品需要按三类医疗器械进行研发，进行有关的实验研究、检测研究，还需要进行必要的临床试验，方可申报注册。如若自行纺丝生产的中空纤维膜未能研发成功，公司也可通过采购境外如3M等公司的中空纤维膜进行血液透析器的组装生产。本次募投项目进行效益测算时考虑了项目建设周期和新增产能释放过程，短期内血液透析器(使用自产中空纤维膜)不属于公司重点推广产品。
针对中空纤维膜纺丝技术涉及到的募集资金投资项目的风险，公司已在招股说明书“重大事项提示”之“募投项目部分新产品未能取得医疗器械注册证导致不能及时投产的风险”披露了如下风险：
“公司募集资金投资项目之一——血液净化设备及高值耗材产业化项目中涉及新产品血液透析器、腹膜透析机和智能血液净化设备尚未取得医疗器械注册证，并且血液透析器的关键原材料(中空纤维膜)目前处于研发早期，存在研发失败的风险，具体详见招股说明书“第九节”之“四”之“(一)”之“3、项目实施的可行性”。
如果发行人后续不能严格按计划完成新产品的开发及注册，或者由于国家注册和监管法规发生调整变化，存在未来相关产品不能及时取得注册证书进而导致募集资金投资项目未能及时投产的风险。”
关于产品质量，上交所要求发行人说明：(1)报告期内发行人设备产品的年维修率情况，是否显著高于同行业水平;(2)发行人各类产品的不良事件报告数量、导致不良事件报告的原因和事件影响程度，不良事件报告数量是否显著高于同行业水平;(3)产品故障和不良事件是否涉及违反强制性标准、行业标准及其他规定，公司关于产品质量检测的内部控制制度是否有效，前述事项是否对本次发行上市构成实质障碍。
山外山回复称，由于无法获取同行业维修率数据，根据外部评价情况看，公司产品的年维修率不显著高于同行业，同时，公司经过二十年的发展和产品的迭代更新，公司设备产品质量也在不断提升。
经登录国家医疗器械不良事件监测信息系统(https://maers.adrs.org.cn/console/login.ftl)查询，该网站属于国家药品监督管理局的内部审核系统，医疗器械生产企业、使用单位及各级监测机构需输入账户名称及密码进行登录，发行人作为医疗器械生产企业仅能查看涉及本企业产品的不良事件报告。因无法获取同行业公司的系统账号密码，故无法通过该系统查询到同行业其他血液净化设备生产企业的不良事件报告数量情况。
经查询国家药品监督管理局官网，国家药品监督管理局每年会发布《国家医疗器械不良事件监测年度报告》。经查阅报告期内各年度《国家医疗器械不良事件监测年度报告》发现，该类报告仅显示全国医疗器械不良事件报告总体情况，并按照报告来源、事件伤害程度、医疗器械管理类别(大类)、医疗器械分类目录、医疗器械结构特征等统计口径，对上一年度全国医疗器械不良事件进行简要分析，未披露具体行业或企业的不良事件报告数量等具体情况。因此，无法通过国家药品监督管理局的官网了解同行业血液净化设备生产企业的不良事件报告数量情况。
通过检索已上市或拟上市的医疗器械生产企业的公司公告等信息，存在部分医疗器械生产企业在相关公告文件中披露过不良事件报告情况。
与上述医疗器械生产企业的产品相比，发行人的血液净化设备属于第三类、有源、植入类医疗器械，设备需使用电源且与人体直接接触，风险程度较高，技术要求严格，使用条件复杂，因此在实际使用过程中，一旦设备运行出现或疑似出现任何异常情况，医疗机构均严格按照相关规定及时上报。发行人均按照内部控制程序及时响应，并根据现场调查、售后维修、客户反馈等情况将调查结果及时上传至医疗器械不良事件监测系统。报告期内，发行人被记录为“可疑医疗器械不良事件报告”均已通过使用单位、发行人、市级监测机构或省级监测机构的审核。
上述医疗器械生产企业均不属于血液净化设备生产企业，且生产的医疗器械与公司生产的血液净化设备存在管理类别不同、技术要求不同、适用条件不同等情形。因此，上述医疗器械生产企业不良事件数据与公司在国家医疗器械不良事件监测信息系统查询的不良事件报告数量不具备完全可比性。
根据国家药品监督管理局公告的《国家医疗器械不良事件监测年度报告(2020年)》所述，报告医疗器械不良事件应当遵循“可疑即报”的原则，即“怀疑某事件为医疗器械不良事件时，均可以作为医疗器械不良事件进行报告”。其存在以下特点：
“(一)与大多数国家一样，我国医疗器械不良事件报告通过自发报告系统收集并录入到数据库中，即当怀疑某种事件可能与医疗器械有关时，就可以上报。受报告者主观意识、经验水平、认知程度、甚至所持立场等影响，医疗器械不良事件的报告可能存在片面性和局限性，如伤害程度判读不准确、报告填写不规范、信息不完善等，甚至将与医疗器械无关的事件也按照不良事件上报，因此统计结果与实际发生的医疗器械不良事件情况存在偏差。
(二)不同医疗器械的不良事件报告数量受使用数量、风险程度、报告意识等诸多因素影响，因此报告数量的多少不直接代表医疗器械不良事件发生率的高低或者风险严重程度。
(三)上述统计数据来源于国家医疗器械不良事件监测信息系统中2020年1月1日至2020年12月31日接收的数据，统计中由于四舍五入的进位规则，会出现百分比加和不等于100%的情况。
(四)本年度报告完成时，部分严重伤害医疗器械不良事件报告尚处在调查和评价的过程中，因此统计结果为统计时数据收集情况的真实反映，并不代表医疗器械安全性评价的最终结论。”
因此，公司在国家医疗器械不良事件监测信息系统查询到的可疑医疗器械不良事件报告数量与公司产品质量不存在必然关联。截至本问询回复出具之日，发行人未因相关不良事件报告被医疗器械监管部门采取发布警示信息、暂停生产销售和使用、责令召回等控制措施，亦不存在因医疗器械不良事件引起的质量纠纷、医疗纠纷、诉讼纠纷或行政处罚。
根据《医疗器械监督管理条例》，如果医疗器械不符合强制性标准，生产企业应当立即停止生产，召回已经上市销售的医疗器械，由负责药品监督管理的部门责令改正，没收违法⽣产经营使⽤的医疗器械，违法生产企业给予处以罚款等处罚措施。
截至本问询回复出具之日，发行人前述产品均已通过了医疗器械注册评审、型式试验报告，均已取得医疗器械注册证，故障和存在不良事件报告的主要原因为正常易耗品损耗、医护人员操作不当、院方未对设备正常保养、设备超过寿命期使用、插头或部件损坏等。该等情形均未不涉及违反强制性标准、行业标准及其他规定，亦不存在立即停止生产或召回已经上市销售的医疗器械的情形，亦不存在因违反上述强制性规定被医疗器械行政主管部门处罚的情形。
截至本问询回复出具之日，发行人关于产品质量检测的内部控制制度有效运行，发行人不存在因相关不良事件报告被医疗器械监管部门采取发布警示信息、暂停生产销售和使用、责令召回等控制措施的情形。
综上所述，医疗器械不良事件报告受报告者主观意识、经验水平、认知程度、甚至所持立场等影响，医疗器械不良事件的报告可能存在片面性和局限性，报告数量的多少亦不直接代表医疗器械不良事件发生率的高低或者风险严重程度。因此，公司在国家医疗器械不良事件监测信息系统查询到的可疑医疗器械不良事件报告数量与公司产品质量不存在必然关联。
截至本问询回复出具之日，除1项正在等待省级监测机构的审核的可疑医疗器械不良事件报告(该报告不属于造成“严重伤害”的不良事件)外，上述可疑医疗器械不良事件报告均已通过使用单位、发行人、市级监测机构和省级监测机构的审核，发行人未因相关不良事件报告被医疗器械监管部门采取发布警示信息、暂停生产销售和使用、责令召回等控制措施。
另外，根据重庆市市场监督管理局、重庆市高级人民法院、重庆仲裁委员会办公室出具的相关证明，查询国家药品监督管理局、国家市场监督管理局、重庆市食品药品监督管理局、重庆市市场监督管理局、中国裁判文书网等官网等网站，报告期内，发行人未因相关不良事件报告被医疗器械监管部门采取发布警示信息、暂停生产销售和使用、责令召回等控制措施，亦不存在因医疗器械不良事件引起的质量纠纷、医疗纠纷、诉讼纠纷或行政处罚，不存在因医疗器械不良事件导致医疗事故或医疗纠纷的情形。
综上，前述事项不会对本次发行上市构成实质障碍。
