本文来源：时代财经 作者：张羽岐
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因核心产品PD-L1/CTLA-4双特异性抗体KN046肺癌适应证临床试验数据不及预期，港股创新药企康宁杰瑞制药（09966.HK）股价重挫。继5月18日下跌超18%后，5月19日，康宁杰瑞盘中一度跌近20%，最终报收9.280港元/股，跌14.233%，本周已累计下跌34%。
5月19日早间，康宁杰瑞发布公告称，由于OS（总生存期）暂未达到统计学显著性差异，KN046-301近期未能成功完成揭盲。实际上，早在公告披露前一天，相关投资者会议纪要已在网络上流传，继而引发康宁杰瑞股价提前闪崩。
就KN046-301未能成功完成揭盲这一结果，康宁杰瑞创始人、董事长徐霆对时代财经表示，“谈不上失望”。但他同时强调，“创新药研发充满了变数。这对于我们也是教训，需要管理好预期，避免这种突发情况。另外在投资人沟通和信披上也需要改善。”
上市近4年，康宁杰瑞仍未实现盈利，目前仅有恩沃利单抗注射液（KN035，商品名：恩维达）一款产品实现商业化。作为康宁杰瑞的拳头产品，KN046被寄予帮助公司加速自我造血的厚望。康宁杰瑞曾在2022年年报中明确表述，KN046的NDA申请（新药申请）预计将于2023年提交。
如今，这一预期能否最终实现被打上了问号。
拳头产品上市骤添变数
康宁杰瑞成立于2008年，先后致力于凝血VIII因子等生物类似药、创新肿瘤药的研发、生产和商业化，是国内最早做双特异性抗体平台的生物药企之一。2019年，公司通过港交所18A章节规则登陆港股，目前已聚焦肿瘤领域布局了13条产品管线，其中恩沃利单抗注射液于2021年年底获批上市，是全球唯一可皮下注射的PD-L1抑制剂。
本次事件涉及的KN046是康宁杰瑞自主研发的全球性首创PD-L1/CTLA-4双特异性抗体，同时靶向具有明显结构差异的PD-L1及CTLA-4，可改变肿瘤微环境的定位及减少脱靶毒性。
而KN046-301则是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估KN046联合含铂化疗治疗晚期不可切除或转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效及安全性。
目前，KN046已在澳大利亚、美国和中国开展覆盖非小细胞肺癌、胰腺癌、胸腺癌、肝癌、食管鳞癌、三阴乳腺癌等10余种肿瘤的20多项不同阶段临床试验。美国食品药品监督管理局（FDA）在基于澳大利亚和中国取得的临床试验结果后，批准了KN046在美国直接进入Ⅱ期临床试验，并于2020年9月授予KN046用于治疗胸腺上皮肿瘤的孤儿药资格。
徐霆曾在今年3月接受时代财经独家专访时表示，KN046非小细胞肺癌、胰腺癌两个适应症三期临床将在今年结束，预计2023年三季度可以在中国申报上市。
但KN046-301未能成功完成揭盲打破了上述预期。
“KN046-301的产品后续进展会有延迟，至于延迟多久很难确定，应该会推后到年底。”徐霆对时代财经称，“这是新药研发的必然规律。不过我们对自己的产品还是充满了信心。”
康宁杰瑞在公告中表示，独立数据监察委员会建议，研究继续进行并进一步收集后续的OS数据，直至最终OS分析。另外，KN046的其他临床试验或公司其他候选药物的开发进展将不会受到影响。
针对下一步，徐霆表示，上述药物中期分析能达到终点是超预期，后续会继续完成相关临床试验。同时，将扎实推进KN046胰腺癌适应症的三期，解决未满足临床需求。以及，推进HER2双特异性抗体注射液（研发代号：KN026）的三期、包括双抗-ADC在内的其他管线中的创新药物。
双抗赛道内卷升级
康宁杰瑞KN046的上市前景骤添变数，其所在的双抗药物赛道竞争也日趋激烈，已有数十家创新药企同场厮杀。
双抗，又称为双特异性抗体，是指能同时特异性结合两个抗原或抗原表位的人工抗体。它通过细胞融合或重组DNA技术制备实现，是当下抗体工程领域的研究热点，主要应用于肿瘤治疗及自身免疫病等领域中。
继PD-(L)1 单抗成为创新药领域“卷王”之后，双抗又成为各家药企“内卷”的领域之一。
据动脉网报道，在国内，已经有超30家生物医药企业布局双抗药物管线，共有300余款双抗在研药物，近100款双抗药物进入临床试验阶段。除了康宁杰瑞，康方生物（00926.HK）、百济神州（688235.SH，06160.HK，BGEN.US）、恒瑞医药（600276.SH）、信达生物（01801.HK）、泽璟制药（688266.SH）等药企均已杀入“双抗江湖”中。
其中，2022年6月29日，康方生物PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗（AK104）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者，该药品也成为中国首个获批上市的双抗药物。
除了卡度尼利单抗外，据生物医药全球交易与资讯平台bioSeedin柏思荟不完全统计，截至2022年12月，国内还有10余款双抗药物进入III期临床阶段，包括康宁杰瑞的KN046、康方生物的AK112、百济神州的ZW25等。
尽管双抗药物研发进展如火如荼，但在医药资本寒冬的大背景下，如何能在发展的过程中不被淘汰，实现可持续发展，也是众多入局双抗药物研发的药企需要思考的问题。
“创新药发展的过程中，肯定是机遇与挑战并存的。在当下整个资本收缩与寒冬的过程中，各个药企都在向着创新的道路上走，而做创新药，做first in class（全球首创新药）必然是有挑战的。”在第十届北京亦庄京津冀生物医药产业大会分论坛“新型双抗药物开发”上，诺纳生物CTO何云表示。
新药研发九死一生，试验的失败、达不到主要终点、次要终点或者揭盲未成功等并非偶发情况。
医药魔方DeepMed数据库汇总的数据显示，截至2022年12月，肿瘤学领域发表在期刊中的失败案例研究共有274篇，其临床结果为非优、非劣、相似、不佳或终止。另据药融云数据库统计信息，2023年1月已经有5项临床试验失败的经典案例，这些失败的临床试验案例不乏来自强生、诺华、默沙东等跨国大药企。
对于大企业而言，临床试验出现危机意味着项目延迟或终止，但对中小企业来说，其影响的更可能是企业的生死存亡。
“一是要厘清为何要做双抗，这是基础；二是要将结构设计讲清楚。”北京比洋生物总经理胡品良在上述分论坛中表示，“尤其是我们这种特别小的企业，资金也缺乏，资源也缺乏。只有把创新做好，把结构设计讲通，才是最好的一条路。”
